Assim como os primeiros filmes da série, Resident Evil Extinction está simplesmente espetácular com um ambiente incrível e cheio de detalhes, história envolvente e como não poderia faltar muitas cenas de ação.
O filme continua a seqüência de liberação do T-vírus, que desta vez aconteceu em escala mundial ao longo do tempo onde apenas poucos sobreviventes ainda não foram infectados e devem permanecer em constante movimentação para não atrair o incrível exercito de mortos-vivos espalhados por todos os lugares.
Com as cidades sem segurança alguma, Carlos Olivera (Oded Fehr) e L.J. (Mike Epps), juntamente com as sobreviventes K-Mart (Spencer Locke) e Betty (Ashanti), reúnem-se em um comboio seguindo pelo deserto de Nevada a procura de sobreviventes, enquanto Alice (Mila Jovovich) continua seguindo seu próprio caminho até que encontra o comboio e decide se juntar a ele com o objetivo de chegar ao Alaska, que de acordo com registros que ela encontrou não possui sinal nenhum de infecção.
Durante esta travessia, além de se preocuparem com os mortos que caminham sobre a terra eles também são seguidos e atacados por uma equipe da Umbrella Corporation a comando do Dr. Isaacs que tem por objetivo analisar o sangue de Alice e aprimorar ainda mais suas pesquisas para dominar os infectados.
A história segue com base neste contexto, porém muitas coisas acontecem durante a travessia, alterando inclusive os objetivos de Alice ao descobrir os principais propósitos da Umbrella e contrinuindo ainda mais para que os sobreviventes cheguem ao seu destino.